Modulation de l'équilibre hydrique pulmonaire au cours de l'agression pulmonaire aiguë infectieuse
Résumé
Acute lung injury and acute respiratory distress syndrome (ARDS) are characterized by increased permeability of the alveolar-capillary barrier, resulting in influx of protein-rich edema fluid and consequently impairment in arterial oxygenation. Although mortality has decreased over recent decades, it remains high (30-40%), and pulmonary and nonpulmonary morbidity in ARDS survivors is significant. Procoagulant-antifibrinolysis imbalance is evident within the distal airspaces of the injured lung, resulting in fibrin and hyaline membrane deposition. The activated protein C pathway is an important regulation of the coagulation system and exerts anti-inflammatory propriety on the distal lung. The first aim of our study was to examine the effects of activated protein C on lung fluid balance in the early phase of Pseudomonas aeruginosa (Pa)-induced lung injury. Our results have showed that administration of activated protein C in the early stage of Pa-induced lung injury tended to increase lung edema formation with a loss of the inflammatory response compartmentalization. The second aim was to evaluate the effect of endogenous β-adrenergic tone on lung fluid balance in acute E. coli pneumonia in mice. β-adrenoceptor inhibition worsened pulmonary edema by both increasing lung vascular permeability and decreasing alveolar fluid clearance. Finally, exogenous β2-stimulation attenuated the degree of pulmonary edema following Pa-induced lung injury. Thus, different pharmacological approaches can modulate lung fluid balance in acute pneumonia. These new fundamental mechanisms could be useful to develop new therapeutic strategies in pneumonia induced acute lung injury
L'agression pulmonaire aiguë et le SDRA sont caractérisés par une augmentation de la perméabilité de la barrière alvéolo-capillaire à l'origine de l'exsudation d'un liquide d'oedème riche en protéines conduisant à une altération sévère des échanges gazeux. En dépit des progrès réalisés ces dernières années dans la prise en charge des patients, la mortalité demeure élevée (30-40%). L'agression pulmonaire aiguë est marquée par un état procoagulant et antifibrinolyique à l'origine de dépôts de fibrine et de membranes hyalines dans le poumon distal. La protéine C activée est un important régulateur de la coagulation et exerce des propriétés anti-inflammatoires pulmonaires. Ainsi, dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser l'équilibre pulmonaire au cours de l'administration de protéine C activée in vivo sur un modèle murin de pneumopathie aiguë à P. aeruginosa (Pa). Nos résultats ont montré que l'administration de PCa à la phase précoce de l'agression pulmonaire aiguë induite par Pa tendait à augmenter la formation de l'oedème pulmonaire avec une perte de la compartimentalisation de la réponse inflammatoire. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l'équilibre hydrique pulmonaire dépendant du tonus β-adrénergique endogène au cours de la pneumonie aiguë à E. coli. L'inhibition du tonus β-adrénergique endogène induisait une augmentation de l'oedème pulmonaire en diminuant la résorption de l'oedème alvéolaire et en majorant le trouble de perméabilité vasculaire pulmonaire. Enfin, la stimulation β2-adrénergique exogène diminuait l'oedème pulmonaire au décours de la pneumonie à Pa. Ainsi, des approches pharmacologiques différentes peuvent moduler l'équilibre hydrique pulmonaire au cours des pneumonies aiguës. Les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse seront directement valorisables par la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques au cours de l'agression pulmonaire aiguë secondaire à la pneumopathie aiguë