Dicer, RNA interference key enzyme: studies of it clinical interest in breast cancer and of it implication in the replicative stress response

Dicer, enzyme clef de l'interférence ARN : études de son intérêt clinique dans les cancers du sein et implication dans la réponse au stress réplicatif

Gaël Grelier (1)

1 Oncogénèse et progression tumorale

Breast cancers are the first cause of mortality in occidental women population. Breast tumours can show various forms which are frequently resistant to therapeutics and prone to late relapse. Thus, the current clinical challenge consists in refining individual therapeutics management by employing tools provided by the study of molecular basis of mammary tumorigenesis. Besides, chromosomal instability (CIN) is a hallmark of breast cancer and recent data showed that Dicer, a key ribonuclease of the RNA interference mechanism, could be a regulator of chromosomal stability in human cells. We thus hypothesized that alteration of this protein could be associated with mammary tumorigenesis. In order to test this hypothesis, we assessed dicer transcription and expression in breast cancer cell lines and tissues corresponding to different phases of tumor progression. We further investigated the consequences of dicer knock-down on cell cycle and response to replicative stress. Our results show that dicer expression has an independent prognostic value for metastatic relapse prediction and is correlated with hormonal receptors expression. Furthermore, cells harbouring dicer inactivation presented defects in cell cycle and DNA breaks response pathways. Altogether, our data indicate that dicer inactivation could favour CIN during mammary tumorigenesis and this feature could represent a useful tool in breast cancer management.

Les cancers du sein sont la première cause de mortalité chez les femmes occidentales. Ces tumeurs solides présentent une grande hétérogénéité associée à une résistance aux traitements et un taux de rechute important à long terme. Ainsi, les cliniciens doivent personnaliser la prise en charge des patientes, ce qui est rendu possible par une meilleure connaissance des causes moléculaires qui participent à l'apparition et à la progression des tumeurs mammaires. Pour ce projet, nous avons choisi d'étudier, dans ces cancers, les éventuelles valeurs pronostique et diagnostique de dicer, gène codant pour la ribonucléase clef du mécanisme d'interférence ARN. Il a été montré une implication de Dicer dans la mise en place de l'hétérochromatine de novo des régions péricentromériques. Encore peu étudiée chez l'homme, les données disponibles chez la levure nous ont permis d'envisager que Dicer pourrait être impliquée dans la régulation de la stabilité chromosomique. Nous avons donc testé les valeurs pronostique et diagnostique de dicer (en PCR quantitative et en Tissue Microarray) dans une centaine d'échantillons de tumeurs, dans des lignées cellulaires et dans des modèles de progression tumorale et métastatique. Parallèlement, nous avons étudié les conséquences d'une inhibition de l'expression de dicer sur le cycle cellulaire et sur la réponse à un stress réplicatif. Nos résultats ont montré que l'expression de dicer est un facteur pronostique indépendant de rechutes métastatiques et est associé avec l'expression des récepteurs hormonaux. Par ailleurs, des cellules n'exprimant pas dicer ont montré des dérégulations du cycle cellulaire et de la voie de réponse aux cassures de l'ADN. En conclusion, l'altération de l'expression de dicer pourrait jouer un rôle dans l'apparition de l'instabilité chromosomique des cancers du sein et son analyse pourrait permettre une meilleure prise en charge des patientes à risque pour une rechute métastatique.

Mots clés: Breast cancer; RNA interference; Prognosis; Metastasis; DNA repair; Cell cycle; Stress<br />response

Mots clés: Cancers du sein; Dicer; Interférence ARN; Pronostique; Métastase; Réparation ADN; Cycle<br />cellulaire; Réponse au stress

Domaines: Biochimie [q-bio.BM]

Gaël Grelier. Dicer, enzyme clef de l'interférence ARN : études de son intérêt clinique dans les cancers du sein et implication dans la réponse au stress réplicatif. Biochimie [q-bio.BM]. Université Claude Bernard - Lyon I, 1980. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00353077⟩