Towards PET imaging of serotonergic neurotransmission in Alzheimer disease : from radioligands to animal models
Vers l'imagerie TEP de la neurotransmission sérotoninergique dans la maladie d'Alzheimer : du radiotraceur au modèle animal.
Résumé
Early diagnostic of Alzheimer's disease (AD) is facing difficulties that PET imaging (Positron Emission Tomography) could overcome.
The first part of our work was dedicate to the automation and optimization of [11C]PIB synthesis, a radioligand that allows visualizing amyloid load in patients with AD.
In a second part, we studied serotoninergic neurotransmission in AD. 5-HT6 receptors antagonists display pro-cognitive properties and post-mortem studies showed their modulation in AD. However, no PET 5-HT6 receptors radioligand is available yet. We report the biological evaluation of [18F]12ST05, a 5-HT6 receptors antagonist radiotracer. A recent clinical PET study using [18F]MPPF (5-HT1A antagonist) demonstrated an increase in 5-HT1A receptors in patients with MCI whereas a decrease could be seen in patients with AD. We could reproduce such a transient up-regulation in a rat model of AD and were able to propose several mechanisms underlying these effects. Our results bring new hypothesis on early stimulated phenomenon in AD and could have potential implication in the therapeutics targeting 5-HT1A receptors.
The first part of our work was dedicate to the automation and optimization of [11C]PIB synthesis, a radioligand that allows visualizing amyloid load in patients with AD.
In a second part, we studied serotoninergic neurotransmission in AD. 5-HT6 receptors antagonists display pro-cognitive properties and post-mortem studies showed their modulation in AD. However, no PET 5-HT6 receptors radioligand is available yet. We report the biological evaluation of [18F]12ST05, a 5-HT6 receptors antagonist radiotracer. A recent clinical PET study using [18F]MPPF (5-HT1A antagonist) demonstrated an increase in 5-HT1A receptors in patients with MCI whereas a decrease could be seen in patients with AD. We could reproduce such a transient up-regulation in a rat model of AD and were able to propose several mechanisms underlying these effects. Our results bring new hypothesis on early stimulated phenomenon in AD and could have potential implication in the therapeutics targeting 5-HT1A receptors.
Les difficultés actuelles du diagnostic précoce de la Maladie d'Alzheimer (MA) rendent l'exploration cérébrale par imagerie moléculaire particulièrement pertinente et performante. Les travaux effectués au cours de cette thèse ont développé les méthodologies de l'imagerie TEP (tomographie par émissions de positons) dans cette optique.
Une première partie, méthodologique, a consisté à automatiser et à optimiser la radiosynthèse du [11C]PIB, un radiotraceur pouvant détecter l'accumulation des peptides amyloïdes dans le cerveau de patients atteints de la MA.
Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l'imagerie TEP de la neurotransmission sérotoninergique. Les antagonistes des récepteurs 5-HT6 ont démontré des propriétés procognitives et des études post-mortem ont montrées leur modification dans la MA. Cependant, aucun centre ne dispose encore d'un radiotraceur spécifique. Nous rapportons l'évaluation biologique d'un radiotraceur antagoniste des 5-HT6, le [18F]12ST05. D'autre part, une étude récente en imagerie TEP au [18F]MPPF, un antagoniste des récepteurs 5-HT1A, a révélé une diminution de sa fixation chez des patients Alzheimer alors qu'une augmentation pouvait être constatée chez des patients MCI. Nous sommes parvenus à reproduire une surexpression transitoire des 5-HT1A dans un modèle animal de la MA et nous proposons différents mécanismes compensatoires à l'origine de cette augmentation. Ces résultats apportent des hypothèses sur la nature des phénomènes compensatoires précoces stimulés et pourraient avoir des conséquences sur les thérapeutiques ciblant les 5-HT1A.
Une première partie, méthodologique, a consisté à automatiser et à optimiser la radiosynthèse du [11C]PIB, un radiotraceur pouvant détecter l'accumulation des peptides amyloïdes dans le cerveau de patients atteints de la MA.
Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l'imagerie TEP de la neurotransmission sérotoninergique. Les antagonistes des récepteurs 5-HT6 ont démontré des propriétés procognitives et des études post-mortem ont montrées leur modification dans la MA. Cependant, aucun centre ne dispose encore d'un radiotraceur spécifique. Nous rapportons l'évaluation biologique d'un radiotraceur antagoniste des 5-HT6, le [18F]12ST05. D'autre part, une étude récente en imagerie TEP au [18F]MPPF, un antagoniste des récepteurs 5-HT1A, a révélé une diminution de sa fixation chez des patients Alzheimer alors qu'une augmentation pouvait être constatée chez des patients MCI. Nous sommes parvenus à reproduire une surexpression transitoire des 5-HT1A dans un modèle animal de la MA et nous proposons différents mécanismes compensatoires à l'origine de cette augmentation. Ces résultats apportent des hypothèses sur la nature des phénomènes compensatoires précoces stimulés et pourraient avoir des conséquences sur les thérapeutiques ciblant les 5-HT1A.