Role of 14-3-3 proteins in lifespan regulation by the DAF-2/Insulin/IGF-1 pathway in C. elegans
Rôle des protéines 14-3-3 dans la régulation de la longévité par la voie DAF-2/Insuline/IGF-1 chez Caenorhabditis elegans
Résumé
14-3-3 proteins are ubiquitous proteins highly conserved among eukaryotes. They are involved in the regulation of several cellular processes by modifying the function and the localization of many targeted proteins. FTT-1 and FTT-2 are the two 14-3-3 orthologs identified in C. elegans. We showed that FTT proteins are involved in the main longevity pathway of C. elegans : the AF-2/Insulin/IGF-1-like pathway which also regulates stress resistance and metabolism through the activity of its final effector DAF-16, the ortholog of the Forkhead transcription factor in mammals. This PhD work allowed us to determine the specific functions of each FTT protein in the different phenotypes conferred by this pathway and to highlight the prominent role of FTT-2. Moreover, our data revealed the additional implication of FTT-2 in the regulation of lifespan and lipid metabolism, and the contribution of both FTT proteins in stress resistance, by a mechanism distinct from the DAF-2/Insulin/IGF-1-like pathway and independant of DAF-16. Taking together, our results enhance the complexity of FTT functions and demonstrate their involvement in several processes essential for worms survival, not only under stress conditions, but also during normal aging.
Les protéines 14-3-3 sont des protéines ubiquitaires conservées chez tous les eucaryotes. Elles interagissent avec de multiples partenaires, dont elles modulent la fonction et la localisation, et interviennent de ce fait dans de nombreux processus cellulaires. FTT-1 et FTT-2 sont les deux orthologues de 14-3-3 présents chez Caenorhabditis elegans. En utilisant l'approche de RNA interférence, nous avons montré que les protéines FTT sont impliquées dans la voie DAF-2/Insuline/IGF-1, régissant la longévité, la résistance au stress et le métabolisme chez C. elegans, et dont l'effecteur majeur est le facteur de transcription DAF-16, orthologue de Forkhead chez les mammifères. Ce travail de thèse a permis de caractériser les fonctions de chacune des protéines FTT dans la régulation des différents phénotypes engendrés par cette voie et de mettre en évidence le rôle prépondérant de FTT-2. D'autre part, nos données ont révélé la contribution supplémentaire de FTT-2 dans la régulation de la longévité et du métabolisme lipidique et de FTT-1 et FTT-2 dans la résistance au stress, à travers un mécanisme parallèle à la voie DAF-2/Ins/IGF-1 et ne mettant pas en jeu DAF-16. Les résultats de notre étude soulignent la complexité des fonctions des protéines FTT et démontrent leur participation à plusieurs processus importants pour la survie de C. elegans lors d'une exposition à un stress mais aussi lors du vieillissement physiologique du nématode.