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Detailed view PhD thesis
Université Joseph-Fourier - Grenoble I (09/12/2008), Jean-Luc Décout (Dir.)
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Synthese_et_evaluation_de_modulateurs_de_la_proteine.ppt(2.2 MB)
Synthèse et évaluation de modulateurs de la protéine CFTR
Benjamin Boucherle1

A la suite de la découverte au laboratoire d'une nouvelle réaction entre le méthylglyoxal et un α-aminoazahétérocycle, une nouvelle famille de modulateurs (famille I) de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) a été mise en évidence. Les dysfonctionnements de cette protéine, qui constitue un canal chlorure transmembranaire, sont responsables de plusieurs pathologies de la mucoviscidose résultant de mutations du gêne correspondant.
Nous avons tout d'abord cherché à confirmer la structure du pharmacophore supposé en sélectionnant et évaluant des petites molécules contenant le pharmacophore ou en modifiant les groupements à proximité du pharmacophore. Cette étude a permis l'accès à de nouveaux composés issus de la réaction entre un autre α-oxoaldéhyde (éthylglyoxal) et des α-aminoazahétérocycles et, à deux autres familles de composés dérivés de la première (familles II et III).
Par ailleurs, en nous basant sur la structure des deux « chef de files », l'inhibiteur GPinh-5a et le potentiateur/activateur GPact-11a, nous avons développé une pharmacomodulation de la structure de base des composés actifs qui sont des dérivés de purine. Un grand nombre d'analogues ont ainsi été synthétisés.
Ces deux approches ont permis la mise en évidence de plusieurs nouveaux inhibiteurs et de deux nouveaux potentiateurs de la protéine CFTR.
Au regard des caractéristiques et des propriétés des composés les plus actifs, leur étude biologique doit donc être poursuivie dans le but d'aboutir à une utilisation thérapeutique
1:  DPM - Département de pharmacochimie moléculaire
Méthylglyoxal – α-oxoaldéhyde – Purines – α-aminazahétérocycles – CFTR – Mucoviscidose

Synthesis and evaluation of CFTR protein modulators
After the discovery of a new stereoselective reaction between methylglyoxal and α-aminoazaheterocycles in water under mild conditions leading to a new family of compounds (family I), some of the resulting compounds appeared to be able to modulate efficiently the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). Mutations of this protein which forms a cAMP-regulated chloride channel cause the severe genetic disease cystic fibrosis.
Small molecules able to modulate Cl– channels are interesting to understand the physiological role of these channels and also in the development of molecules of therapeutic interest. In the search for the chemical structure of the pharmacophore responsible for the observed effects in the active compounds (a positively charged nitrogen atom linked through two carbon atoms to a negatively charged oxygen atom), various compounds carrying or not the assumed pharmacophore were prepared and evaluated (compounds of families II and III prepared from compounds of the family I). Some of the prepared compounds were found to be interesting modulators of CFTR channels confirming the proposed structure of the pharmacophore.
Methylglyoxal – α-oxoaldehyde – purines – α-aminoazaheterocycles – CFTR – Cystic Fibrosis

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