POLYMERIC COATINGS FOR SOLID DOSAGE FORMS: CHARACTERIZATION AND OPTIMIZATION
ENROBAGES POLYMERIQUES DE FORMES SOLIDES: CARACTERISATION ET OPTIMISATION
Résumé
Aqueous polymer dispersions are commonly used in the pharmaceutical industry to coat oral dosage forms and to allow for controlled drug delivery. They offer major advantages compared to organic polymer solutions, such as reduced environmental concerns and toxicity risks. However, care must be taken that the films are stable during long term storage and that decreasing drug release rates due to further polymer particle coalescence are avoided. The idea of this work was to add an appropriate second compound to aqueous ethylcellulose dispersions in order to improve film formation and long term stability and to allow for an easy adjustment of desired drug release kinetics.
Specific objectives of this study include: (i) to prepare and thoroughly characterize different types of coated solid dosage forms and free polymeric films of the same composition as the film coatings, (ii) to get further insight into the underlying drug release mechanisms from different types of dosage forms coated with aqueous ethylcellulose dispersions containing small amounts of a second compound, and (iii) to provide an easy tool allowing for the adjustment of desired and long term stable drug release kinetics for different types of drugs and starter cores.
Several types of starter cores were investigated, including: (i) drug matrix cores with high initial loadings; (ii) drug layered sugar cores, which can generate significant hydrostatic pressure within the dosage form upon contact with aqueous media; (iii) drug layered microcrystalline cellulose (MCC) cores (an inert core material), and (iv) drug layered sugar cores, which were seal-coated with ethylcellulose. Different types of drugs were studied exhibiting a broad range of aqueous solubility, including theophylline, paracetamol, metoprolol succinate and diltiazem HCl. The latter were layered onto sugar, MCC and seal-coated sugar cores as well as on drug matrix cores at different loadings.
To trigger drug release from ethylcellulose coated pellets hydrophilic polymers, such as propylene glycol alginate, lambda-carrageenan and poly(vinyl-alcohol)-poly(ethylene glycol) (PVA-PEG) graft copolymer were added, which showed good compatibility with the commercially available aqueous ethylcellulose dispersion Aquacoat ECD 30. The pellets were coated in a fluidized bed coater, the Aquacoat ECD was plasticized with 25 % w/w (based on the dry polymer mass) triethyl citrate or dibutyl sebacate. After coating the pellets were cured for different time periods at various temperatures and relative humidities in order to assure complete film formation and to provide long term stability under ambient as well as under stress conditions (according to the ICH guidelines). In vitro drug release was measured in a USP paddle apparatus in media simulating the contents of the stomach and small intestine at body temperature. Importantly, blending the aqueous ethylcellulose dispersion with all three types of hydrophilic polymers allowed providing controlled drug release under appropriate coating and curing conditions, irrespective of the type of drug and type of starter core. For instance, zero order release kinetics were obtained in the case of theophylline matrix pellets coated with ethylcellulose:PVA-PEG graft copolymer 85:15. Interestingly, the addition of propylene glycol alginate led to pH dependent drug release patterns, which can be highly useful to compensate pH dependent decreases in the solubility of weak bases along the gastro intestinal tract. Importantly, long term stable drug release profiles could be provided upon appropriate curing. The underlying drug release mechanisms were elucidated using adequate solutions of Fick's second law of diffusion considering the respective initial and boundary conditions. Thin polymeric films were characterized with respect to their water uptake and dry mass loss behavior upon exposure to different release media and for the determination of the apparent drug diffusion coefficient. The osmotic pressure of the release medium was varied in order to evaluate the impact of decreasing differences in the osmotic pressure «inside versus outside the pellets», and device swelling was monitored. Single pellet release studies were conducted and compared to drug release from ensembles of pellets. Interestingly, the pellet diameter remained about constant during the 8 h observation period, irrespective of the type of starter core. The continuous water penetration into the pellets is likely to generate a monotonically increasing hydrostatic pressure within the system. This can lead to steadily increasing pellet dimensions until a critical threshold value is reached at which crack formation might be induced. At this time point, the inner liquid is pulled out of the system and the pellet diameter suddenly decreases. Importantly, this type of behavior was not observed in the present work. Furthermore, the drug release behavior from single pellets was very similar to that from the respective ensembles of pellets, irrespective of the type of starter core and type of release medium. This is not necessarily the case, the overall drug release patterns might be the sum of very different release patterns from individual pellets. Thus, there seems to be one uniform drug release mechanism and time-dependent crack formation is unlikely in the investigated dosage forms. This hypothesis was supported by scanning electron microscopy pictures showing smooth pellet surfaces after exposure to the release media. Mathematical modeling of drug release from thin free films as well as from coated pellets revealed primarily diffusion controlled drug release through the intact polymeric barriers, which is in good agreement with all experimental results. Importantly, the curing step required for the formation of long term stable film coatings could be minimized for the various types of systems, containing poorly and freely water soluble drugs and for the different types of pellet cores. Thus, the addition of only small amounts of an appropriate water-soluble polymer to aqueous ethylcellulose dispersions provides an efficient tool to easily adjust desired drug release kinetics, which are long term stable even upon storage under stress conditions
Specific objectives of this study include: (i) to prepare and thoroughly characterize different types of coated solid dosage forms and free polymeric films of the same composition as the film coatings, (ii) to get further insight into the underlying drug release mechanisms from different types of dosage forms coated with aqueous ethylcellulose dispersions containing small amounts of a second compound, and (iii) to provide an easy tool allowing for the adjustment of desired and long term stable drug release kinetics for different types of drugs and starter cores.
Several types of starter cores were investigated, including: (i) drug matrix cores with high initial loadings; (ii) drug layered sugar cores, which can generate significant hydrostatic pressure within the dosage form upon contact with aqueous media; (iii) drug layered microcrystalline cellulose (MCC) cores (an inert core material), and (iv) drug layered sugar cores, which were seal-coated with ethylcellulose. Different types of drugs were studied exhibiting a broad range of aqueous solubility, including theophylline, paracetamol, metoprolol succinate and diltiazem HCl. The latter were layered onto sugar, MCC and seal-coated sugar cores as well as on drug matrix cores at different loadings.
To trigger drug release from ethylcellulose coated pellets hydrophilic polymers, such as propylene glycol alginate, lambda-carrageenan and poly(vinyl-alcohol)-poly(ethylene glycol) (PVA-PEG) graft copolymer were added, which showed good compatibility with the commercially available aqueous ethylcellulose dispersion Aquacoat ECD 30. The pellets were coated in a fluidized bed coater, the Aquacoat ECD was plasticized with 25 % w/w (based on the dry polymer mass) triethyl citrate or dibutyl sebacate. After coating the pellets were cured for different time periods at various temperatures and relative humidities in order to assure complete film formation and to provide long term stability under ambient as well as under stress conditions (according to the ICH guidelines). In vitro drug release was measured in a USP paddle apparatus in media simulating the contents of the stomach and small intestine at body temperature. Importantly, blending the aqueous ethylcellulose dispersion with all three types of hydrophilic polymers allowed providing controlled drug release under appropriate coating and curing conditions, irrespective of the type of drug and type of starter core. For instance, zero order release kinetics were obtained in the case of theophylline matrix pellets coated with ethylcellulose:PVA-PEG graft copolymer 85:15. Interestingly, the addition of propylene glycol alginate led to pH dependent drug release patterns, which can be highly useful to compensate pH dependent decreases in the solubility of weak bases along the gastro intestinal tract. Importantly, long term stable drug release profiles could be provided upon appropriate curing. The underlying drug release mechanisms were elucidated using adequate solutions of Fick's second law of diffusion considering the respective initial and boundary conditions. Thin polymeric films were characterized with respect to their water uptake and dry mass loss behavior upon exposure to different release media and for the determination of the apparent drug diffusion coefficient. The osmotic pressure of the release medium was varied in order to evaluate the impact of decreasing differences in the osmotic pressure «inside versus outside the pellets», and device swelling was monitored. Single pellet release studies were conducted and compared to drug release from ensembles of pellets. Interestingly, the pellet diameter remained about constant during the 8 h observation period, irrespective of the type of starter core. The continuous water penetration into the pellets is likely to generate a monotonically increasing hydrostatic pressure within the system. This can lead to steadily increasing pellet dimensions until a critical threshold value is reached at which crack formation might be induced. At this time point, the inner liquid is pulled out of the system and the pellet diameter suddenly decreases. Importantly, this type of behavior was not observed in the present work. Furthermore, the drug release behavior from single pellets was very similar to that from the respective ensembles of pellets, irrespective of the type of starter core and type of release medium. This is not necessarily the case, the overall drug release patterns might be the sum of very different release patterns from individual pellets. Thus, there seems to be one uniform drug release mechanism and time-dependent crack formation is unlikely in the investigated dosage forms. This hypothesis was supported by scanning electron microscopy pictures showing smooth pellet surfaces after exposure to the release media. Mathematical modeling of drug release from thin free films as well as from coated pellets revealed primarily diffusion controlled drug release through the intact polymeric barriers, which is in good agreement with all experimental results. Importantly, the curing step required for the formation of long term stable film coatings could be minimized for the various types of systems, containing poorly and freely water soluble drugs and for the different types of pellet cores. Thus, the addition of only small amounts of an appropriate water-soluble polymer to aqueous ethylcellulose dispersions provides an efficient tool to easily adjust desired drug release kinetics, which are long term stable even upon storage under stress conditions
Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées.
Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.
Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.
Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.
Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.
Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.
L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.
L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress
Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.
Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.
Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.
Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.
Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.
L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.
L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress
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