Synthesis and evaluation of tetrahydroisoquinoline derivative as a selective ligand for the sigma 1 receptor.
Synthèse et évaluation de dérivés tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne comme ligands sélectifs des récepteurs sigma 1
Résumé
The sigma receptors were described for the first time by Martin and co-workers in 1976. There are 2 subtypes: sigma 1 and sigma 2. Sigma 1 proteins are located in numerous peripheral organs and are especially concentrated in the central nervous system. It is well known that they modulate the transmission of neurotransmitters such as norepinephrine, dopamine, serotonin, acetylcholine, and glutamate as well as the activity of opiate receptors. Consequently, they are associated with some functions or disorders, the origin of which is a dysregulation of these neurotransmitters. Therefore, they affect certain functions such as nociception, cocaine addiction, mnesic disorder, epilepsy and are implicated in neuroprotection. They are also involved in a lot of behaviours in connection with the neuropsychiatric and neurological disorders such as schizophrenia, depression, anxiety. Furthermore, sigma 1 proteins are overexpressed in tumoral cells, which makes them a possible target in cancer treatment. A collaboration was initiated with the laboratory of Dr T. Maurice in Montpellier in order to estimate the activity of our compounds on the effects induced by cocaine.
Previous studies in our laboratory evidenced the affinity of compounds containing the tetrahydroisoquinoline-hydantoin structure (Tic-hydantoin) toward sigma 1 receptors. Based on previous pharmacomodulations and the model of Ablordeppey and Glennon, a compound presenting a good affinity for sigma 1 (IC50 = 9nM), a good selectivity and a weak toxicity, had been discovered.
The purpose of the project was to continue the pharmacomodulation studies around this hit, in order to increase the affinity and the selectivity towards sigma 1 but also to study the structure-activity relationships of our hit compound. On the one hand, studies were carried out on the Tic-hydantoin structure while keeping the side chain intact. On the other hand modifications were applied to the side chain while retaining the native Tic-hydantoin structure.
The stereochemistry of the asymmetric carbon and the replacement of the hydantoin by a thiohydantoin were evaluated at first. Other pharmacomodulations were then realized around the Tic-hydantoin core. Notably, by studying the impact on the affinity towards sigma 1, of an opening of the quinoline ring, of the substitution of this core by a pyridine or a tetraline, of the modification of the connection between the hydantoin and the quinoline and of a functionalisation of the quinoline. Regarding the side chain, we estimated the importance of a functionalisation of the aromatic ring, the small group on the nitrogen, necessary according to Ablordeppey's pharmacophore and finally the importance of a stiffening of the side chain.
Finally, we estimated the anti-cocaine effects of two molecules on behavioural tests on mice. We evaluated the two compounds on three characteristic tests in the study of drugs: (1) the cocaine-induced lomocotor stimulation and sensitization, (2) the acquisition and reactivation of cocaine-induced conditioned place preference test (CPP) and (3) the cocaine-induced memory state. The data collected showed that the two compounds present the same effect but it is more pronounced for one compound. This compound displays a typical sigma 1 receptor agonist profile. It facilitated cocaine-induced psychostimulant and appetitive effects, without inducing such effects when injected alone. Finally, at behavioural sub-active doses, the compound failed to constrain memory by itself but amplified the cocaine-induced chemical state. In other words the compound presents, in mice, the ideal pharmacological profile to be tested as a new agonist therapy.
Previous studies in our laboratory evidenced the affinity of compounds containing the tetrahydroisoquinoline-hydantoin structure (Tic-hydantoin) toward sigma 1 receptors. Based on previous pharmacomodulations and the model of Ablordeppey and Glennon, a compound presenting a good affinity for sigma 1 (IC50 = 9nM), a good selectivity and a weak toxicity, had been discovered.
The purpose of the project was to continue the pharmacomodulation studies around this hit, in order to increase the affinity and the selectivity towards sigma 1 but also to study the structure-activity relationships of our hit compound. On the one hand, studies were carried out on the Tic-hydantoin structure while keeping the side chain intact. On the other hand modifications were applied to the side chain while retaining the native Tic-hydantoin structure.
The stereochemistry of the asymmetric carbon and the replacement of the hydantoin by a thiohydantoin were evaluated at first. Other pharmacomodulations were then realized around the Tic-hydantoin core. Notably, by studying the impact on the affinity towards sigma 1, of an opening of the quinoline ring, of the substitution of this core by a pyridine or a tetraline, of the modification of the connection between the hydantoin and the quinoline and of a functionalisation of the quinoline. Regarding the side chain, we estimated the importance of a functionalisation of the aromatic ring, the small group on the nitrogen, necessary according to Ablordeppey's pharmacophore and finally the importance of a stiffening of the side chain.
Finally, we estimated the anti-cocaine effects of two molecules on behavioural tests on mice. We evaluated the two compounds on three characteristic tests in the study of drugs: (1) the cocaine-induced lomocotor stimulation and sensitization, (2) the acquisition and reactivation of cocaine-induced conditioned place preference test (CPP) and (3) the cocaine-induced memory state. The data collected showed that the two compounds present the same effect but it is more pronounced for one compound. This compound displays a typical sigma 1 receptor agonist profile. It facilitated cocaine-induced psychostimulant and appetitive effects, without inducing such effects when injected alone. Finally, at behavioural sub-active doses, the compound failed to constrain memory by itself but amplified the cocaine-induced chemical state. In other words the compound presents, in mice, the ideal pharmacological profile to be tested as a new agonist therapy.
Synthèse et évaluation de dérivés tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne comme ligands sélectifs des récepteurs sigma 1
Les récepteurs sigma 1 ont été pour la première fois décrit par Martin et al en 1976. Il existe 2 sous-types : sigma 1 et sigma 2. La protéine sigma 1 se situe dans de nombreux organes périphériques et elle est surtout concentrée dans le système nerveux central. Elle est décrite pour moduler la transmission des neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine, l'acétylcholine, le glutamate régulant le fonctionnement des récepteurs NMDA et des récepteurs aux opiacés. Grâce à cette modulation, elle serait impliquée dans certaines fonctions ou troubles dont l'origine est une dérégulation de ces neurotransmetteurs. En conséquence, elle affecterait certaines fonctions comme la nociception, la dépendance à la cocaïne, les troubles mnésiques, l'épilepsie par le biais des récepteurs aux opiacés, dopaminergiques, NMDA, cholinergiques et sérotoninergiques et permettrait des effets neuroprotecteurs. Elle serait aussi impliquée dans beaucoup de comportements en relation avec le désordre neuropsychiatrique et neurologique comme la schizophrénie, la dépression, l'anxiété par le biais des récepteurs dopaminergiques, NMDA et sérotoninergiques. De plus, la protéine sigma 1 serait surexprimée dans les cellules tumorales, résultant une implication possible dans le traitement du cancer. Une collaboration a été entreprise avec le laboratoire du Dr T. Maurice à Montpellier pour évaluer l'activité des composés les plus affins sur les effets induits par la cocaïne.
Des études, préalablement réalisées au laboratoire, ont mis en évidence l'affinité de composés à structure hybride tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne (Tic-hydantoïne) pour les récepteurs sigma 1. A partir de pharmacomodulations effectuées précédemment au laboratoire et basé sur le modèle d'Ablordeppey et Glennon, un composé présentant une bonne affinité pour sigma 1 (IC50 = 9nM), une bonne sélectivité et une faible toxicité, avait été découvert.
L'objectif du projet a été de poursuivre cette pharmacomodulation autour de ce hit pour augmenter l'affinité et la sélectivité vis-à-vis de sigma 1 mais aussi étudier les relations structure-activité. Des études ont été réalisées d'une part sur la structure Tic-hydantoïne tout en gardant la chaîne latérale intacte et d'autre part sur la chaîne latérale tout en gardant la structure Tic-hydantoïne.
La stéréochimie du carbone asymétrique et le remplacement de l'hydantoïne par une thiohydantoïne ont d'abord été évalués. D'autres pharmacomodulations ont ensuite été réalisées autour du noyau Tic-hydantoïne. Notamment, en étudiant l'impact au niveau de l'affinité sur sigma 1, d'une ouverture du cycle quinoléine, d'un remplacement de ce noyau par une pyridine ou une tétraline, de la modification de la liaison entre l'hydantoïne et la quinoléine et de la fonctionnalisation de la quinoléine. Au niveau de la chaîne latérale, nous avons évalué l'importance d'une fonctionnalisation du noyau aromatique, du petit substituant aliphatique de l'atome d'azote protonable, nécessaire d'après le modèle d'Ablordepey et enfin l'importance d'une rigidification de la chaîne latérale
Enfin, nous avons évalué les effets anti-cocaine de deux de nos molécules les plus affines sur des tests comportementaux de souris : le test de locomotion, le test de conditionnement de préférence de place et le test de l'évitement passif. L'ensemble des résultats des différents tests montre que les deux composés testés présentent un profil de type agoniste. Le plus efficace des deux facilite les effets psychostimulants et appétants de la cocaïne, sans avoir d'effet injecté seul. De plus, après une présensibilisation par une acquisition et une extinction du conditionnement de péréférence de place (CPP) une seule injection du composé provoque une réactivation du CPP. Enfin, à dose faible, le composé injecté seul n'affecte pas les conditions d'apprentissage. Mais il amplifie l'état de dépendance chimique induit par la cocaïne.
Le composé présente, chez la souris, un profil pharmacologique idéal pour être évalué dans une nouvelle thérapie agoniste.
Les récepteurs sigma 1 ont été pour la première fois décrit par Martin et al en 1976. Il existe 2 sous-types : sigma 1 et sigma 2. La protéine sigma 1 se situe dans de nombreux organes périphériques et elle est surtout concentrée dans le système nerveux central. Elle est décrite pour moduler la transmission des neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine, l'acétylcholine, le glutamate régulant le fonctionnement des récepteurs NMDA et des récepteurs aux opiacés. Grâce à cette modulation, elle serait impliquée dans certaines fonctions ou troubles dont l'origine est une dérégulation de ces neurotransmetteurs. En conséquence, elle affecterait certaines fonctions comme la nociception, la dépendance à la cocaïne, les troubles mnésiques, l'épilepsie par le biais des récepteurs aux opiacés, dopaminergiques, NMDA, cholinergiques et sérotoninergiques et permettrait des effets neuroprotecteurs. Elle serait aussi impliquée dans beaucoup de comportements en relation avec le désordre neuropsychiatrique et neurologique comme la schizophrénie, la dépression, l'anxiété par le biais des récepteurs dopaminergiques, NMDA et sérotoninergiques. De plus, la protéine sigma 1 serait surexprimée dans les cellules tumorales, résultant une implication possible dans le traitement du cancer. Une collaboration a été entreprise avec le laboratoire du Dr T. Maurice à Montpellier pour évaluer l'activité des composés les plus affins sur les effets induits par la cocaïne.
Des études, préalablement réalisées au laboratoire, ont mis en évidence l'affinité de composés à structure hybride tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne (Tic-hydantoïne) pour les récepteurs sigma 1. A partir de pharmacomodulations effectuées précédemment au laboratoire et basé sur le modèle d'Ablordeppey et Glennon, un composé présentant une bonne affinité pour sigma 1 (IC50 = 9nM), une bonne sélectivité et une faible toxicité, avait été découvert.
L'objectif du projet a été de poursuivre cette pharmacomodulation autour de ce hit pour augmenter l'affinité et la sélectivité vis-à-vis de sigma 1 mais aussi étudier les relations structure-activité. Des études ont été réalisées d'une part sur la structure Tic-hydantoïne tout en gardant la chaîne latérale intacte et d'autre part sur la chaîne latérale tout en gardant la structure Tic-hydantoïne.
La stéréochimie du carbone asymétrique et le remplacement de l'hydantoïne par une thiohydantoïne ont d'abord été évalués. D'autres pharmacomodulations ont ensuite été réalisées autour du noyau Tic-hydantoïne. Notamment, en étudiant l'impact au niveau de l'affinité sur sigma 1, d'une ouverture du cycle quinoléine, d'un remplacement de ce noyau par une pyridine ou une tétraline, de la modification de la liaison entre l'hydantoïne et la quinoléine et de la fonctionnalisation de la quinoléine. Au niveau de la chaîne latérale, nous avons évalué l'importance d'une fonctionnalisation du noyau aromatique, du petit substituant aliphatique de l'atome d'azote protonable, nécessaire d'après le modèle d'Ablordepey et enfin l'importance d'une rigidification de la chaîne latérale
Enfin, nous avons évalué les effets anti-cocaine de deux de nos molécules les plus affines sur des tests comportementaux de souris : le test de locomotion, le test de conditionnement de préférence de place et le test de l'évitement passif. L'ensemble des résultats des différents tests montre que les deux composés testés présentent un profil de type agoniste. Le plus efficace des deux facilite les effets psychostimulants et appétants de la cocaïne, sans avoir d'effet injecté seul. De plus, après une présensibilisation par une acquisition et une extinction du conditionnement de péréférence de place (CPP) une seule injection du composé provoque une réactivation du CPP. Enfin, à dose faible, le composé injecté seul n'affecte pas les conditions d'apprentissage. Mais il amplifie l'état de dépendance chimique induit par la cocaïne.
Le composé présente, chez la souris, un profil pharmacologique idéal pour être évalué dans une nouvelle thérapie agoniste.