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Université Victor Segalen - Bordeaux II (08/12/2006), Rodolphe Thiebaut (Dir.)
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Inference dans les modeles dynamiques de population: applications au VIH et au VHC
Jérémie Guedj1, 2

Les modèles dynamiques de l'intéraction virus/système immunitaire basés sur des systèmes d'équations différentielles ordinaires sans solution ont considérablement amélioré la connaissance de certains virus comme le VIH et le VHC.
En raison des difficultés statistiques et numériques d'estimation des paramètres de ces modèles, les premiers résultats dans la littérature ont été obtenus en faisant des estimations patient par patient sur des modèles simplifiés et linéarisés. Toutefois, ceux-ci ne permettent pas de considérer la dynamique de l'infection dans son ensemble. C'est pourquoi certains auteurs ont proposé récemment des approches Bayésiennes d'estimation des paramètres sur des modèles non-simplifiés. En outre, celles-ci sont proposées dans un cadre de population, où l'information issue des variabilité inter-patients est prise en compte.
Dans cette thèse, nous proposons une voie alternative à ces travaux, en développant une approche fréquentiste pour l'estimation des paramètres. La complexité de ces modèles rendant les logiciels existants non-adéquats, nous développons une méthode originale d'estimation des paramètres, qui utilise la structure particulière de ces modèles. Nous montrons la robustesse de cette approche et l'appliquons aux données de l'essai ANRS ALBI 070, en intégrant le problème méthodologique des données virologiques censurées. Nous fournissons notamment une estimation $in~vivo$ de l'effet différentiel d'efficacité de deux stratégies de traitements et illustrons de ce fait l'intérêt de cette approche pour définir un critère alternatif d'analyse des essais cliniques. Enfin, nous proposons une méthode d'étude de l'identifiabilité des modèles dynamiques du VIH. Nous montrons ainsi l'impact qu'auraient de nouvelles quantifications pour améliorer l'identifiabilité de ces modèles et, corollairement, nous discutons les limites de l'utilisation de ces modèles au vu des données habituellement disponibles.
1:  Equipe de Biostatistique
2:  Biostatistique
inference – VIH – modeles non-lineaires a effets mixtes – modeles dynamiques – maximum de vraisemblance – identifiabilite – equations differentielles

Inference in population dynamical models: applications to HIV and to HCV
The study of the dynamical models of the HIV, based on non-linear systems of ordinary differential equations (ODE) has considerably improved the knowledge on its pathogenicity.
This modelling leads to complex issues for identifiability and parameter estimation. To overcome these difficulties, the first models used simplified ODE systems and analyzed each patient separately. Nevertheless, these simplified models prevent from considering the course of the infection as a whole. Recent works deal with inference in non-simplified models, using a Bayesian approach for the parameter estimation. Moreover, these approaches borrow strength from the whole sample, by using a population approach.
We propose here an alternative way based on a full likelihood inference. The complexity of these models make classical software unusable or instable, and we develop an original approach, using the particular structure of these models. We show the robustness of this approach and we apply it to the ANRS ALBI 070 clinical trial data, taking into account left-censored data of virus load. We provide an $in~vivo$ estimation of the differential treatment efficacy and illustrate thus the interest of this approach to provide an alternative tool for analyzing clinical trials. Last, we propose a method for studying the practical identifiability of HIV dynamics models. We study the impact of new quantifications in the handling of these models. By contrast, we discuss the limits of the results based on data usually available.
inference – HIV – nonlinear mixed effect models – maximum likelihood – identifiability – differential equations

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