Physiological processing of cellular prion protein by disintegrins : regulation by muscarinic receptors and protein kinases
Implication des disintégrines dans le clivage physiologique de la protéine prion : régulation par les récepteurs muscariniques et les protéines kinases
Résumé
Spongiform encephalopathies are fatal neurodegenerative diseases involving a highly protease resistant protein referred to as prion scrapie (PrPsc). Human prion diseases include Creutzfeldt-Jakob disease and some iatrogenic transmission cases. PrPsc corresponds to the abnormal conformation of the ubiquitous cellular prion (PrPc) mainly synthesized in the central nervous system. PrPc is endoproteolyzed mainly at the 110/111 peptide bond, leading to a secreted product referred to as N1. ADAM10 and TACE are identified as the main enzymes responsible for constitutive and regulated production of N1. Of most interest was demonstration that the most infectious innoculates of PrPsc remained innocuous in absence of PrPc. Thus, PrPc null mice resist toxicity and infection by scrapie homogenates. Therefore, strategies aimed at depleting endogenous PrPc has the potential of slowing down or preventing disease transmission. During my thesis I demonstrated that PKC-coupled muscarinic receptors are involved in the regulation of PrPc physiological cleavage and identified the PKC isoforms implicated in this mechanism.
Les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) constituent de graves maladies neurodégéneratives atypiques, affectant aussi bien l'homme que l'animal. Ces maladies ont une origine infectieuse, génétique ou sporadique. On distingue chez l'homme la maladie de Creutzfeldt-Jakob, le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Sheinker, le nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob dû à l'ingestion d'aliments contaminés, et les formes iatrogènes, qui surviennent le plus souvent à la suite d'une contamination contractée lors d'interventions chirurgicales. Les maladies à prions animales les plus courantes sont l'encéphalopathie spongiforme bovine et la tremblante du mouton. Le facteur commun à toutes ces maladies est la protéine prion ou PrP, présente de façon ubiquitaire dans l'organisme et de manière prépondérante dans le cerveau. La PrP existe sous deux états conformationnels qui ont la même séquence en acides aminés, mais qui possèdent des propriétés physicochimiques différentes. La forme anormale du prion appelée "scrapie" ou "PrPsc " est partiellement résistante aux protéases et plus riche en feuillets b que la PrPc, ce qui lui confère une susceptibilité exacerbée à l'agrégation. L'hypothèse de "la protéine seule" proposée par Prusiner prédit que le titre infectieux serait composé uniquement de la PrPsc, capable de se répliquer de manière autocatalytique en se servant de la PrPc endogène comme matrice de conversion. Les mécanismes moléculaires régissant ce processus sont encore mal connus. Cependant ce phénomène de conversion apparaît comme l'évènement central contrôlant l'infection et sa propagation vers le système nerveux central. Ces processus nécessitent la présence de la PrPc endogène, puisqu'il a été montré que des souris invalidées pour la protéine prion résistent à l'infection et sont viables. Ces observations ouvrent de nouvelles perspectives en terme d'approches thérapeutiques théoriquement envisageables dans le domaine des EST. La PrPc, après une étape de maturation, subit un clivage physiologique à la membrane plasmique en position 111/112 qui conduit à la formation d'un fragment sécrété appelé N1. Des travaux effectués dans notre laboratoire ont montré que ce clivage est constitutif et régulé par la PKC et nécessite l'activité des disintégrines ADAM10 et ADAM17, respectivement. Mon travail de thèse à consisté à étudier ce clivage en identifiant les isoformes de la PKC impliquées, et à démontrer sa régulation par les récepteurs muscariniques.
Domaines
Biologie cellulaire
Loading...