Synthesis of a benzoxazine analogue of ellipticine.
Synthesis and reactivity of bis-vinylphosphate derivative of imide
Synthèse de l'analogue benzoxazinique de l'ellipticine.
Synthèse et réactivité de bis-vinylphosphates dérivés d'imides
Résumé
Ellipticine, a representative member of pyrido[4,3-b] carbazole alkaloids, is highly cytotoxic
because of its intercaling properties and also because of its ability to inhibit DNA relegation
activity of the topoisomerase II. A large number of laboratories are invested in the
development of new efficient synthetic strategies of ellipticine and analogues.
In the first part of my work, by using a methodology previously reported by our group, we
have developed an access to a new benzoxazinic analogue of ellipticine in 9 steps and in 4%
global yield. The key step of our strategy allowed the formation of the tetracyclic skeleton by
the condensation of the N-Boc protected 1,4-benzoxazine with the N,N-diethyl-4-
formylnicotinamide according to a double reaction of metallation. The introduction of various
substituents is then realized by using palladium cross-coupling reactions.
In a second part, we have described the preparation of original 1,4-dihydropyridines
substituted in position 2 and 6 by a range of alkenyl, allyl, aryl or heteroaryl groups by using a
Suzuki-Miyaura or Stille cross-coupling reactions on glutarimide derived bis-vinylphosphates.
In addition, we optimized the alkylation reaction on the C-4 position of the dihydropyridines.
By acidic treatment of substituted 1,4-dihydropyridines, we obtained, according to
experimental conditions, various substituted original pyridines or open diketonic compounds.
because of its intercaling properties and also because of its ability to inhibit DNA relegation
activity of the topoisomerase II. A large number of laboratories are invested in the
development of new efficient synthetic strategies of ellipticine and analogues.
In the first part of my work, by using a methodology previously reported by our group, we
have developed an access to a new benzoxazinic analogue of ellipticine in 9 steps and in 4%
global yield. The key step of our strategy allowed the formation of the tetracyclic skeleton by
the condensation of the N-Boc protected 1,4-benzoxazine with the N,N-diethyl-4-
formylnicotinamide according to a double reaction of metallation. The introduction of various
substituents is then realized by using palladium cross-coupling reactions.
In a second part, we have described the preparation of original 1,4-dihydropyridines
substituted in position 2 and 6 by a range of alkenyl, allyl, aryl or heteroaryl groups by using a
Suzuki-Miyaura or Stille cross-coupling reactions on glutarimide derived bis-vinylphosphates.
In addition, we optimized the alkylation reaction on the C-4 position of the dihydropyridines.
By acidic treatment of substituted 1,4-dihydropyridines, we obtained, according to
experimental conditions, various substituted original pyridines or open diketonic compounds.
L'Ellipticine, alcaloïde représentatif des composés de type pyrido[4,3-b] carbazole, est un
puissant cytotoxique de part ses propriétés intercalantes mais également du fait de son
aptitude à inhiber l'activité de religation de l'ADN de la topoisomérase II. De nombreux
laboratoires se sont attachés à réaliser des synthèses efficaces de l'ellipticine mais également
de ses analogues structuraux.
Dans la première partie, en s'appuyant sur des travaux antérieurs du laboratoire, nous avons
développé une voie de synthèse d'un nouvel analogue benzoxazinique de l'Ellipticine, en 9
étapes, avec un rendement global de 4%. L'étape clé de notre stratégie, permettant la
construction du squelette tétracyclique, consiste à condenser la benzoxazine protégée par un
groupement N-Boc sur le N,N-diéthyl-4-formylnicotinamide suivant une double réaction de
metallation. Une réaction de couplage palladiée est ensuite utilisée afin d'introduire de
manière judicieuse les substituants désirés.
Dans une deuxième partie, nous avons préparé des dérivés 1,4-dihydropyridiniques originaux
substitués en positions 2 et 6 par divers groupements alkyles, allyles, aryles ou hétéroaryles ;
nous avons réalisé des réactions de couplage palladié de type Suzuki-Miyaura ou Stille à
partir de bis-vinylphosphates obtenus à partir de glutarimides commerciaux. Nous avons
ensuite mis au point les conditions d'alkylation de ces composés en position 4. Le traitement
acide des diverses dihydropyridines ainsi obtenues a ensuite permis d'accéder, suivant les
conditions expérimentales, à des pyridines diversement substituées ou à des composés
dicétoniques.
puissant cytotoxique de part ses propriétés intercalantes mais également du fait de son
aptitude à inhiber l'activité de religation de l'ADN de la topoisomérase II. De nombreux
laboratoires se sont attachés à réaliser des synthèses efficaces de l'ellipticine mais également
de ses analogues structuraux.
Dans la première partie, en s'appuyant sur des travaux antérieurs du laboratoire, nous avons
développé une voie de synthèse d'un nouvel analogue benzoxazinique de l'Ellipticine, en 9
étapes, avec un rendement global de 4%. L'étape clé de notre stratégie, permettant la
construction du squelette tétracyclique, consiste à condenser la benzoxazine protégée par un
groupement N-Boc sur le N,N-diéthyl-4-formylnicotinamide suivant une double réaction de
metallation. Une réaction de couplage palladiée est ensuite utilisée afin d'introduire de
manière judicieuse les substituants désirés.
Dans une deuxième partie, nous avons préparé des dérivés 1,4-dihydropyridiniques originaux
substitués en positions 2 et 6 par divers groupements alkyles, allyles, aryles ou hétéroaryles ;
nous avons réalisé des réactions de couplage palladié de type Suzuki-Miyaura ou Stille à
partir de bis-vinylphosphates obtenus à partir de glutarimides commerciaux. Nous avons
ensuite mis au point les conditions d'alkylation de ces composés en position 4. Le traitement
acide des diverses dihydropyridines ainsi obtenues a ensuite permis d'accéder, suivant les
conditions expérimentales, à des pyridines diversement substituées ou à des composés
dicétoniques.
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