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Université Joseph-Fourier - Grenoble I (10/07/2006), Andrew Greene (Dir.)
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Synthèse d'alcaloïdes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la (±)-camptothécine
Mauro Neves Muniz1

La première partie de ce travail a été consacrée à la synthèse asymétrique formelle de la (+)-anatoxine-a, un alcaloïde neurotoxique isolé d'Anabaena flos aquae. L'approche développée est basée sur une cycloaddition [2+2] hautement diastéreosélective du dichlorocétène avec un éther d'énol chiral. Le squelette azabicyclique du produit naturel a été construit par une réaction de cyclisation intramoléculaire d'un intermédiaire N-acyl iminium.

Dans la déuxième partie, nous avons développé une nouvelle synthèse de la camptothécine, sous sa forme racémique. Cet alcaloïde pentacyclique isolé du Camptotheca acuminata, s'est avéré être un puissant anticancéreux agissant comme inhibiteur de la topoisomérase I. Les étapes-clé de notre approche font intervenir une cycloaddition [3+2] dipolaire, un couplage de Suzuki et d'une cyanosilylation suivie d'une réaction de Pinner intramoléculaire.
1:  LEDSS - Laboratoire d'études dynamiques et structurales de la sélectivité
Alcaloïdes – (+)-anatoxine-a – cycloaddition [2+2] – dichlorocétène – éther d'énol chiral – N-acyl iminium – camptothécine – cycloaddition [3+2] – couplage de Suzuki – cyanosilylation – réaction de Pinner.

Synthesis of bioactive alkaloids : (+)-anatoxin-a and (±)-camptothecin
The first part of this work describes a formal asymmetric synthesis of (+)-anatoxin-a, a neurotoxic alkaloid from Anabaena flos aquae. The synthetic approach is based on highly diastereoseletive [2+2] cycloaddition of dichloroketene and a chiral enol ether. Also an intramolecular cyclisation of a N-acyl iminium intermediate has been achieved in order to construct the azabicyclic core of the natural product.

In the second part, we have developped a new synthesis of racemic camptothecin. This pentacyclic alkaloid isolated from Camptotheca acuminata, was found to be a potent antitumor agent due to the inhibition of topoisomerase I. In this approach, a [3+2] cycloaddition reaction of an isomunchnone, Suzuki coupling and cyanosilylation followed by intramolecular Pinner reaction were used as key-steps.
Alkaloids – (+)-anatoxin-a – [2+2] cycloaddition – dichloroketene – chiral enol ether – N-acyl iminium – camptothecin – [3+2] cycloaddition – Suzuki coupling – cyanosilylation – Pinner reaction.

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