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Université Henri Poincaré - Nancy I (12/10/2004), Anne Marie Batt (Dir.)
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Cytochromes P450 et tonus vasculaire
Céline Thiebault1

Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes dont le rôle principalement connu est la détoxification. Cependant, leur activité peut conduire à la formation de métabolites ayant des effets pharmacologiques, toxicologiques ou physiologiques. Depuis quelques années, le rôle des cytochromes P450 dans le métabolisme de l'acide arachidonique est bien décrit. Parmi les métabolites produits lors de cette biotransformation, les acides epoxyeicosatriènoïques (les EETs) et les acides hydroxyeicosatetraènoïques (les HETEs) occupent une place importante dans la régulation du tonus vasculaire. Ainsi les EETs ont des propriétés vasodilatatrices tandis que les HETEs ont des propriétés surtout vasoconstrictrices. Au cours de ce travail, nous avons étudié l'expression de certains cytochromes P450 dans les veines saphènes humaines et nous avons caractérisé le profil d'expression de ces enzymes dans différents types cellulaires contenus dans les parois vasculaires. Nous avons montré que l'expression de la plupart des cytochromes P450, notamment CYP1B, CYP2C, CYP2E1, CYP2J2 et CYP3A, était augmentée dans les échantillons de veines variqueuses humaines. Nous avons ensuité étudié dans une lignée de cellules endothéliales humaines (EV304) et une lignée d'hépatomes d'origine humaine (HepG2), la régulation par quelques statines de certains cytochromes P450, dont les CYP2C, occupant une place importante dans le régulation de l'homéostasie vasculaire. Les statines sont des molécules utilisées dans le traitement de l'hypercholestérolémie, présentant des effets pleïotropiques, notamment sur l'état vasculaire. Nous avons observé que l'atorvastatine était la molécule ayant le plus d'effet sur l'expression des cytochromes P450 2C8, 2C9, 2J2, 3A5 et 3A7. En effet, cette molécule diminue l'expression des différents cytochromes P450 dans les cellules ECV304 alors qu'elle augmente leur expression dans les cellules HepG2. les statines influencent également l'expression de deux types de récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation des cytochromes P450. Ainsi, la fluvastatine, augmente l'expression des récepteurs nucléaires CAR et PXR. Enfin, nous avons étudié l'effet du polymorphisme d'un cytochrome P450 de la famille 2C sur la pression sanguine et sur les marqueurs inflammatoires des pathologies cardiovasculaires. Nous avons observé que les valeurs de pressions sanguines ne variaient pas en fonction du polymorphisme de CYP2C19. En revanche, les taux plasmatiques d'interleukine-6 sont plus élevés chez les porteurs de l'allèle muté CYP2C19*2. De la même façon, les concentrations plasmatiques des paramètres lipidiques tels que les triglycerides sont plus élevés chez les mêmes sujets.
Ainsi, une modification de l'expression des cytochromes P450 peut jouer un rôle dans la pathologie variqueuse et dans la pathologie vasculaire à composante inflammatoire. Cette expression peut être modulée par les statines. Enfin, le polymorphisme CYP2C19*2 est corrélé avec la composante inflammatoire des pathologies vasculaires probablement par l'intermédiaire des métabolites de l'acide arachidonique. Ces résultats posent alors la question de la modulation de la production des molécules vaso-actives issues de l'acide arachidonique dans les pathologies vasculaires et d'éventuels traitements par les molécules inhibitrices de l'HMGCoA réductase ou par des inhibiteurs de cytochromes P450.
1:  Génétique épidémiologique et moléculaire des pathologies cardiovasculaires
Cytochromes P450 – tonus vasculaires – statines – veines saphènes – polymorphisme

Cytochromes P450 and vascular tone
The cytochromes P450 (CYP) are enzymes whose mainly known role is detoxification. However, their activity can lead to the formation of metabolites having pharmacological, toxicological or physiological effects. For a few years, the role of the P450 cytochromes in the metabolism of the acid arachidonic has been well described. Among the metabolites produced at the time of this biotransformation, the epoxyeicosatrinoïc acids (EETs) and the hydroxyeicosatetraenoïc acids (HETEs) occupy an important place in the regulation of vascular tone. Thus EETs have vasodilatator properties while HETEs have maily vasoconstrictor properties. During this work, we studied the expression of various P450 cytochromes in the human saphenous veins and we characterized the expression profile of these enzymes in various cellular types contained in the vascular walls. We showed that the expression of the majority of the cytochromes P450, in particular CYP1B, CYP2C, CYP2E1, CYP2J2 and CYP3A, was increased in the samples of human varicose veins. We have studied the regulation of various cytochromes P450, namely CYP2C, occupying an important place in the regulation of vascular homeostasis, by some statins in human endothelial cells (EV304) and human hepatoblastoma cell line (HepG2). The statins are molecules used in the treatment of the hypercholesterolemia, presenting pleiotropic effects, in particular on the vascular function. We observed that atorvastatin was the molecule having the most effect on the expression of the cytochromes P450 2C8, 2C9, 2J2, 3A5 and 3A7. Indeed, this molecule decreases the expression of the various cytochromes P450in ECV304 cells whereas it increases their expression in the HepG2 cells. The statines also influence the expression of two types of nuclear receptor implied in the regulation of the cytochromes P450. Thus, fluvastatin, increases the expression of the nuclear receptors CAR and PXR. Lastly, we studied the effect of the polymorphism of a cytochrome P450 of the 2C family on the blood pressure and the inflammatory markers of cardiovascular pathologies. We observed that the values of blood pressures did not vary according to the polymorphism of CYP2C19. On the other hand, the plasma levels of interleukine-6 are higher at the carriers of the allele CYP2C19*2. In the same way, the plasma concentrations of the lipidic parameters such as triglycerides are higher at the same subjects. Thus, a modification of the expression of the cytochromes P450can play a part in varicose pathology and vascular pathology with inflammatory component. This expression can be modulated by the statins. Lastly, polymorphism CYP2C19*2 is correlated with the inflammatory component of vascular pathologies probably via the metabolites of the acid arachidonic. These results then raise the question of the modulation of the production of the vaso-active molecules resulting from the arachidonic acid in vascular pathologies and from possible treatments by the statins or by inhibitors of P450 cytochromes.
Cytochromes P450 – vascular tone – statins – saphenous veins

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