Implication of cerebral angiotensins in the postnatal maturation of tyrosine hydroxylase phenotype within bulbo-pontic noradrenergic neurons in rats
Implication des angiotensines cérébrales dans la maturation postnatale du phénotype tyrosine hydroxylase dans les neurones noradrénergiques bulbo-pontiques chez le rat
Résumé
The regulation of the dendritic transport of tyrosine hydroxylase (TH), the rate-limiting enzyme in catecholamine biosynthesis, could precisely modulate the extent of the cerebral field subjected to catecholaminergic influence, and thus could modulate many neurovegetative and central functions. This type of regulation was particularly observed in nucleus tractus solitarius (NTS) and locus coeruleus (LC) catecholaminergic neurons, without any clues about molecular and cellular factors involved in vivo. Here, we have observed whether cerebral angiotensins are involved in this regulation, using TGR(ASrAOGEN)680 (TGR) rat strain, characterized by an inhibition of the synthesis of the only known precursor for all cerebral angiotensins, the astrocytic angiotensinogène. We have observed a sharp decrease of TH quantity within NTS and LC in these rats, specifically during the 4th postnatal week. This phenomenon is particularly characterized by a sharp accumulation of TH protein within cell bodies of NTS and LC neurons and by a blockade of TH dendritic transport, while TH transport toward axonal processes to terminal fields is maintained. The blockade of the dendritic transport of TH protein is associated to an inhibition of the phosphorylation process of MARCKS protein, which is an intracellular signalling pathway that is activated by angiotensins specific AT1 receptors and that was clearly connected in vitro to the neuritic transport of TH protein. The study of the distribution of TH protein within LC terminal fields at adulthood shows the existence of a catecholaminergic hyper-innervation of the dentate gyrus and of frontal and cingular cortices in TGR, which is most probably implicated in the alterations of the durations of sleep-wake stages and of the reactivity of rats to a novelty stress that we have observed in these rats. Thus, our work reveals that cerebral angiotensins are required during the 4th postnatal week to trigger the dendritic transport of TH protein within noradrenergic neurons, and then in the functional setting-up of the inhibitory retrocontrol exerted by the noradrenaline locally released by dendrites of these neurons
La régulation de l'adressage dendritique de la tyrosine hydroxylase (TH), l'enzyme limitante de la biosynthèse des catécholamines, permettrait de moduler avec précision l'étendue du territoire cérébral soumis à l'influence catécholaminergique et ainsi de moduler de nombreuses fonctions neurovégétatives et centrales. Ce type de régulation a notamment été observé au niveau des neurones catécholaminergiques du noyau du faisceau solitaire (NTS) et du locus coeruleus (LC), sans pour autant que les acteurs moléculaires et cellulaires impliqués n'aient été élucidés in vivo. Nous avons recherché si les angiotensines cérébrales pouvaient être potentiellement impliquées dans cette régulation, en utilisant le modèle du rat TGR(ASrAOGEN)680 (TGR), caractérisé par une inhibition de la synthèse du seul précurseur connu des angiotensines cérébrales, l'angiotensinogène astrocytaire. Nous avons mis en évidence une très forte diminution de la quantité de protéine TH dans le NTS et le LC chez ces rats, spécifiquement au cours de la 4ème semaine postnatale. Ce phénomène est notamment caractérisé par une accumulation de la protéine TH dans le corps cellulaire des neurones de ces deux structures et un blocage de son adressage dendritique, alors que le transport vers les aires de terminaisons est maintenu. Le blocage de l'adressage dendritique est associé à l'invalidation du processus de phosphorylation de la protéine MARCKS, voie de signalisation notamment induite par la stimulation du récepteur AT1 aux angiotensines qui avait été clairement impliquée in vitro dans le transport neuritique de la TH. L'étude de la répartition de la TH dans les aires de terminaison du LC à l'âge adulte a permis de montrer l'existence d'une hyper-innervation catécholaminergique du gyrus dentelé et des cortex frontal et cingulaire chez les rats TGR, vraisemblablement impliquée dans les altérations que nous avons observées de l'alternance des cycles d'éveil et de sommeil et de la réactivité à un stress de nouveauté. Ainsi, nos travaux révèlent que les angiotensines cérébrales sont impliquées à 4 semaines dans l'initiation de l'adressage dendritique de la protéine TH dans les neurones noradrénergiques, et de ce fait, dans la mise en place fonctionnelle du rétrocontrôle inhibiteur exercé par la noradrénaline libérée localement par les dendrites de ces neurones