Role of CD81 and tetraspanin-enriched microdomains
during infection of hepatocytes by Plasmodium sporozoites.
CD81 et microdomaines enrichis en tétraspanines :
rôle dans l'infection des hépatocytes par Plasmodium.
Résumé
Infection of hepatocytes by Plasmodium sporozoites is a prerequisite for initiation of malaria. Still, the molecular mechanisms involved during sporozoite invasion remain poorly characterized. We found that CD81, a host membrane protein belonging to the tetraspanin superfamily, is required for infection of hepatocytes by Plasmodium falciparum, Plasmodium yoelii and in certain circumstances Plasmodium berghei sporozoites. Expression of CD81 in human hepatocarcinoma HepG2 cells is sufficient to confer susceptibility to P. yoelii but not P. falciparum sporozoites, suggesting that other molecules are specifically required for infection by the human parasite. Tetraspanins associate extensively with one another and with other membrane proteins to form specific membrane microdomains, called tetraspanin-enriched microdomains, which are distinct from conventional lipid rafts. Our results demonstrate that membrane cholesterol contributes not only to the localization of CD81 into tetraspanin-enriched microdomains but also to CD81-dependent infection by Plasmodium sporozoites. So far, we found no evidence for a direct interaction between CD81 and sporozoites, suggesting that CD81 does not act as a receptor for the parasite but is rather involved indirectly. EWI-F and EWI-2, two membrane proteins associated with CD81 in hepatocytes, are not directly involved during sporozoite infection. On the contrary, expression of EWI-F has a negative effect on infection, which could result from a reorganization of tetraspanin-enriched microdomains or from a competition with another CD81 partner. A still unidentified molecule associated with CD81 may thus play an essential role during infection by Plasmodium sporozoites, possibly by acting as a receptor.
L'infection des hépatocytes par les sporozoïtes constitue une première étape obligatoire du cycle de Plasmodium chez l'hôte vertébré. Les mécanismes impliqués dans l'invasion des hépatocytes restent mal caractérisés. Nous avons découvert que CD81, une protéine transmembranaire appartenant à la famille des tétraspanines, est nécessaire à l'infection des hépatocytes par les sporozoïtes de Plasmodium falciparum, de Plasmodium yoelii, et dans certains cas de Plasmodium berghei. L'expression de CD81 suffit à rendre les cellules hépatocytaires HepG2 sensibles à l'infection par les sporozoïtes de P. yoelii mais pas P. falciparum, suggérant l'intervention d'autres molécules pour ce parasite. Une caractéristique majeure des tétraspanines est leur capacité de s'associer entre elles et avec d'autres molécules de surface pour former des microdomaines membranaires distincts des radeaux lipidiques classiques (« rafts »). Nos résultats montrent que le cholestérol membranaire contribue non seulement à la localisation de CD81 dans les microdomaines enrichis en tétraspanines mais aussi à l'infection par les sporozoïtes de Plasmodium lorsqu'elle implique une voie dépendante de CD81. Nous n'avons pas pu mettre en évidence d'interaction directe entre CD81 et les sporozoïtes, ce qui suggère que CD81 pourrait ne pas jouer un rôle de récepteur pour le parasite mais intervenir de manière indirecte. EWI-F et EWI-2, deux protéines transmembranaires associées à CD81 dans les hépatocytes, ne sont pas directement impliquées dans l'infection par les sporozoïtes. Au contraire, EWI-F a un effet inhibiteur sur l'infection, peut-être lié à une réorganisation des microdomaines à tétraspanines ou à une compétition avec un autre partenaire de CD81. Une autre molécule associée à CD81 pourrait donc jouer un rôle essentiel dans l'infection par les sporozoïtes, éventuellement comme récepteur, mais sa nature reste à déterminer.