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| Fiche détaillée | Thèses |
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| Université d'Orléans (06/12/2004), GENEST Monique (Dir.) |
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| Versions disponibles : | v1 (16-06-2005) | v2 (07-10-2005) |
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| Liste des fichiers attachés à ce document : | |||||
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| ETUDE DU DOMAINE TRANSMEMBRANAIRE DE RECEPTEUR TYROSINE KINASE DANS UN ENVIRONNEMENT MEMBRANAIRE. ASPECTS STRUCTURAUX ET MECANISTIQUES EXPLORES PAR DYNAMIQUE MOLECULAIRE |
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| Pierre ALLER1 |
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| La dimérisation induite par la fixation de ligand est nécessaire à l'activation des récepteurs tyrosine kinase. Le domaine transmembranaire unique de ces protéines joue un rôle crucial dans ces mécanismes. Le récepteur Neu chez le rat et son homologue ErbB2 chez l'humain sont à l'origine de nombreux cancers provoqués par la mutation ponctuelle Val/Glu dans le segment transmembranaire ou la surexpression du récepteur. La structure du domaine transmembranaire dans le récepteur dimère semble déterminante dans les processus d'activation. Les simulations de dynamique moléculaire montrent que, dans une membrane modèle constituée de DMPC ou de POPC hydratés, les hélices transmembranaires de Neu sauvage et oncogénique s'associent préférentiellement en enroulement gauche formant une interface symétrique. Dans le cas de Neu oncogénique le résidu polaire Glu, enfoui dans la membrane, stabilise les interactions entre hélices en formant de fortes liaisons hydrogène |
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| 1 : | CBM - Centre de biophysique moléculaire |
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| récepteur tyrosine kinase – Neu/ErbB2 – simulation de dymamique moléculaire – domaine transmembranaire – dimérisation |
| STUDY OF THE TRANSMEMBRANE DOMAIN OF TYROSINE KINASE RECEPTORS IN A MEMBRANE ENVIRONMENT. STRUCTURAL AND MECHANISTIC ASPECTS INVESTIGATED BY MOLECULAR DYNAMICS |
| Ligand-induced dimerization is necessary for tyrosine kinase receptor activation. The unique transmembrane domain of these proteins plays a crucial role in these mechanisms. The rodent Neu receptor and its human homologous ErbB2 are involved in several cancers induced by the Val to Glu substitution in the transmembrane domain or by overexpression. The structureof the transmembrane domain in the receptor dimer is a key determinant for dimerization and activation processes. Molecular dynamics simulations performed in hydrated DMPC and POPC membranes show that the transmembrane helices of the wild and the oncogenic Neu receptor form a left-handed structure with a symmetrical helix-helix interface. In the oncogenic form of Neu, the polar Glu residue is embedded into the membrane and stabilizes helix-helix interactions by forming strong inter helical hydrogen bonds. |
| Tyrosine kinase receptor – Neu/ErbB2 – molecular dynamics simulations – transmembrane domain – dimerization |
| tel-00009393, version 2 | |
| http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00009393 | |
| oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00009393 | |
| Contributeur : patricia leloup | |
| Soumis le : Jeudi 4 Août 2005, 12:14:22 | |
| Dernière modification le : Jeudi 4 Août 2005, 12:14:22 | |
