Contribution of the abnormal expression of G protein coupled receptors in adrenal cortex tumorigenesis

CONTRIBUTION DE L'EXPRESSION ANORMALE DE RECEPTEURS COUPLES AUX PROTEINES G À LA TUMORIGENESE CORTICO-SURRENALIENNE

Tânia Longo Mazzuco (1)

1 Laboratoire Angiogenèse Hormono-regulée et Angiogenèse Tumorale (LAHAT)

There is evidence for abnormally expression of G protein coupled receptors (GPCR) in adrenocortical tumors. Most of these tumors are benign and associated with cortisol secretion in response to receptor stimulation. However, there was no evidence for a role of GPCRs in adrenal tumorigenesis. To address this question we used an in vivo model of adrenal tumorigenesis in which we expressed the genes for the GIP and LH receptors, both involved in clinical hypercortisolism. We obtained hyperproliferative and hyperfunctional adrenocortical tissues characterized as benign tumors. This is evidence that ectopic expression of a single GPCR gene (GIPR or LHR) can initiate adrenocortical tumorigenesis. Furthermore, we studied a clinical case of catecholamines-responsive Cushing's syndrome secondary to an adrenal hyperplasia. We demonstrated in vitro the β2-adrenoceptor abnormal expression in tumoral cells. Other hormones, such as 5-HT, AVP and ACTH (locally secreted), also mediated the cortisol secretion in this case. In conclusion, a single GPCR expression may induce the development of adrenocortical benign tumors. Some of these tumors migth present miscellaneous genetic abnormalities. Our experimental model will allow studying the multistep tumorigenesis, the expression of other GPCRs and the benefit of new therapeutic strategies in these adrenocortical tumors.

L'expression anormale de récepteurs hormonaux couplés aux protéines Gs (RCPG) a été mise en évidence dans des tumeurs cortico-surrénaliennes. Ces récepteurs contrôlent la sécrétion du cortisol, mais leur rôle dans la formation tumorale n'a pas été démontré. Nous avons utilisé un modèle de tumorigenèse cortico-surrénalienne permettant l'expression des gènes de deux récepteurs, le GIPR et le LHR, dont l'implication dans les manifestations cliniques d'hypercortisolisme a été bien établie. La formation de tissus hyperprolifératifs et hyperfonctionnels, d'aspect tumoral bénin, démontre pour la première fois que l'expression ectopique d'un seul gène de RCPGs (le GIPR ou le LHR) a un rôle initiateur de la tumorigenèse cortico-surrénalienne. Nous avons également caractérisé in vivo et in vitro un cas clinique de syndrome de Cushing sensible aux catécholamines, secondaire à une hyperplasie surrénalienne où nous avons démontré la surexpression du récepteur β2-adrénergique. La sécrétion de cortisol était aussi dépendante d'autres médiateurs tels que la 5-HT, l'AVP et l'ACTH sécrété localement de façon ectopique. En conclusion, l'expression d'un RCPG suffit pour induire la formation d'une tumeur bénigne cortico-surrénalienne. Des anormalités mixtes peuvent être présentes dans ce type de tumeur. Ce modèle permettra d'étudier les étapes de progression tumorale cortico-surrénalienne ainsi que l'effet d'autres types de GPCR et les alternatives thérapeutiques dans ce type de pathologie.

Mots clés: cortex surrénal; tumorigenèse; proto-oncogènes; récepteurs couplés aux protéines G; GIPR; LHR; récepteur beta-adrénergique; hyperplasie macronodulaire; adénome cortico-surrénalien; xenotransplantation; syndrome de Cushing.; syndrome de Cushing

Domaines: Sciences du Vivant [q-bio]

Tânia Longo Mazzuco. CONTRIBUTION DE L'EXPRESSION ANORMALE DE RECEPTEURS COUPLES AUX PROTEINES G À LA TUMORIGENESE CORTICO-SURRENALIENNE. Sciences du Vivant [q-bio]. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2005. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00009050⟩