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Université du Maine (10/12/2004), MORTIER JACQUES (Dir.)
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Contribution à l'étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d'un gem-dialcoolate dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé
DAVID TILLY1

Ce mémoire concerne la métallation dirigée des acides 2-, 3- et 4-biphényl carboxyliques par les bases fortes. Le squelette carboné des acides biphénylcarboxyliques se retrouve dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Par exemple, le losartan (Merck), un des antidépresseurs les plus connus, est un dérivé 2-biphényltétrazole. La xenalepine est une molécule hypolipidémique (traitement de l'arthérosclérose). Les intermédiaires de synthèse et produits finis de l'industrie pharmaceutique et agrochimique possèdent généralement un ou plusieurs cycles aromatiques ou hétéroaromatiques substitués. Les réactions de métallation aromatique en position ortho ou à distance aromatique permettent un accès rapide et régiosélectif à ces composés et c'est la voie que nous developpons au laboratoire. La première étude concernant le mécanisme détaillé des métallations à distance de groupements directeurs de métallation est présentée. L'acide 2-biphénylcarboxylique est métalable à distance en position C2' grâce au système basique n-BuLi/t-BuOK (ratio 1:1) dans le THF ou le benzène. Des expériences de deutériolyse permettent de mettre en évidence les intermédiaires présents sur le chemin réactionnel. La métalation n'est pas régiosélective et la base attaque à la fois les positions ortho (C3) et à distance (C2'). L'anion résultant de la métallation à distance est piégé au fur et à mesure de sa formation, conduisant de façon irréversible à un gem-dialcoolate dimétallique. Le groupement CO2M (M = Li ou K) de l'espèce métallée à distance joue ultérieurement le rôle d'électrophile interne et est piègé irréversiblement et intramoléculairement par l'anion. La position C3 est métallée de façon réversible et le déplacement des équilibres vers la formation du produit C2'-métallé s'effectue selon le principe de Le Châtelier. D'autre part, le groupe geminal dimétallo dialcoolate de l'espèce cyclisée dirige ultérieurement les métallations en position ortho (C1) conduisant à une espèce stable 1-metallo-9H-fluorene-9,9-dimétallo dialcoolate qui peut être piégée par les électrophiles. On obtient après hydrolyse des 9H-fluorén-9-ones diversement substituées en position C1. Le squelette carboné des fluorén-9-ones se retrouve dans de nombreux alcaloïdes agents physiologiquement actifs, polymères, cristaux liquides. Certaines fluorén-9-ones polysubstituées ont une action bénéfique sur le système nerveux central et périphérique. De plus, les fluorén-9-ones sont utilisées comme photoinitiateurs de réactions photochimiques variées. Elles sont par ailleurs des intermédiaires de synthèses de molécules plus complexes. Le groupement gem-dialcoolate dimétallique constitue à notre connaissance le premier groupe ortho-directeur bichargé jamais décrit dans la littérature. Les birarylamide, phénothiazine et aminobiphényle réagissent de façon similaire. Des conditions permettant la métallation en ortho de la fonction acide carboxylique des acides 2-, 3- et 4-biphénylcarboxyliques et des acides 1- et 2-naphtoïque sont ensuite décrites. Cette étude illustre parfaitement le concept de sélectivité optionnelle de site développé par Schlosser : en modifiant les conditions de réaction (base, sens d'addition des réactifs, température, température...), il est possible de modifier le site de déprotonation des acides biphényl carboxyliques. Mots clé : Métallation à distance, orthométallation, sélectivité optionnelle de site Acide benzoïque, fluorén-9-one, acide biphénylcarboxylique Alkyllithiens, amidures de lithium, superbase LiCKOR, effet CIPE, lithium
1:  UCO2M - Unité de chimie organique moléculaire et macromoléculaire
Métallation à distance – orthométallation – sélectivité optionnelle de site Acide benzoïque – fluorén-9-one – acide biphénylcarboxylique Alkyllithiens – amidures de lithium – superbase LiCKOR – effet CIPE – lithium

Abstract The Directed Ortho-Lithiation and the Directed Remote Metalation are the most effective methods for synthesizing polysubstituted aromatic compounds. Previous results from our group showed that the carboxylic acid group is an effective director of ortho-lithation in benzenoid systems. The reaction does not require the protection and the deprotection of the carboxylic acid group. The present work complements and extends previous research on the mechanism of directed remote-metalations that are followed by intramolecular trapping. The mechanism of the metalation of 2-biphenyl carboxylic acid with n-butyllithium/t-BuOK (1:1 ratio) was determined by deuteriolysis. The deprotonation is not site selective and the base attacks both the ortho (C3) and remote (C2') positions. The resulting metalated species are in equilibrium, and the organometallic resulting from the remote metalation cyclises instantaneously and irreversibly to give a geminal dimetallo dialkoxide group C(OM)2, shifting the equilibrium, by Le Châtelier's Principle. Under suitable conditions, the doubly charged geminal dimetallo dialkoxide group C(OM)2 directs metalation in the adjacent position (C1) affording a stable 1-metallo-9H-fluorene-9,9-dimetallo dialkoxide that can be trapped as such by electrophiles to give 1-substituted 9H-fluoren-9-ones after acidic workup. It is next shown that these results can be extended to the remote metalations of biarylamides, phenothiazines and aminobiphenyls. To the best of our knowledge, the geminal dialkoxide C(OM)2 (M = Li, K) is the first doubly charged director of ortho-metalation. Regiospecific metalations of 3- and 4-biphenylcarboxylic acids and 1-naphtoic acid are also reported. Key words: Directed remote Metalation, regioselectivemetalation, optional site selectivity Benzoic acid, fluoren-9-one, biphenylcarboxylic acid Alkyllithiums, lithium amides, LiCKOR, CIPE effect
Directed remote Metalation – regioselectivemetalation – optional site selectivity Benzoic acid – fluoren-9-one – biphenylcarboxylic acid Alkyllithiums – lithium amides – LiCKOR – CIPE effect

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