Rôle de l'interferon-gamma dans l'immunité cellulaire anti-microsporidienne. Etude du modèle de la souris déficiente pour le récepteur à l'interferon-gamma, infectée oralement avec la microsporidie Encephalitozoon intestinalis
Résumé
The microsporidium Encephalitozoon intestinalis causes gastrointestinal disease frequently associated with other clinical manifestations in immunocompromised HIV-infected patients. The intestinal mucosa provides the first physiological and immunological line of defense against the parasite. Nevertheless, most of what is known about the immunobiology of microsporidia results from studies realized with mice infected by the intraperitoneal route. Protection against these parasites has been largely associated with the cell-mediated immune response and the production of Th1-type cytokines, in particular gamma interferon (IFN-g). However, the mechanisms whereby IFN-g intervenes in the clearance of microsporidia are still not well understood. We therefore studied and compared the cellular immune response in wild-type and IFN-g receptor knockout (GRKO) mice following oral infection with E. intestinalis. First, we observed in infected wild-type mice which are able to control and eradicate the parasite, 1) the development of a Th1-type cellular immune response at the mucosal level, in the mesenteric lymph nodes and in the spleen; 2) the duodenal production of chemokines known to attract T lymphocytes and macrophages; and 3) an increase in the number of intestinal intraepithelial lymphocytes, which are able to exert cytotoxic activity against E. intestinalis-infected macrophages. In contrast, we showed in GRKO mice 1) a change in the pattern of chemokine expression at the mucocal level;2) a defect in the Th1-type cytokine expression and an earlier and/or higher expression of Th2-type cytokines; and finally 3) a less effective splenic cytotoxic T CD8+ response. Altogether, these results allow us to better understand the role of IFN-g in the antimicrosporidial immunity.
La microsporidie Encephalitozoon intestinalis est la cause de diarrhées fréquemment associées à d'autres manifestations, chez les sujets immunodéprimés infectés par le VIH. La muqueuse intestinale constitue la première barrière physiologique et immunologique s'opposant à l'entrée du parasite dans l'organisme. Pourtant, la majorité des connaissances concernant l'immunobiologie des microsporidies résulte d'études effectuées chez la souris infectée par la voie intra-péritonéale. L'immunité protectrice vis-à-vis des microsporidies a largement été associée à la réponse immune cellulaire et à la production de cytokines de type Th1, et plus particulièrement d'IFN-g. Cependant, le ou les mécanismes par lequel l'IFN-g intervient dans le contrôle des microsporidioses reste encore mal caractérisé. Nous avons donc étudié et comparé la réponse immune cellulaire chez les souris sauvages et chez les souris déficientes pour le récepteur à l'IFN-g (GRKO), après infection orale avec E. intestinalis. Dans un premier temps, nous avons observé chez les souris sauvages infectées, capable de contrôler et d'éradiquer le parasite, 1) la mise en place d'une réponse immune cellulaire de type Th1 au niveau de la muqueuse intestinale, des ganglions mésentériques et de la rate ; 2) la production au niveau du duodenum de chimiokines connues pour attirer les lymphocytes T et les macrophages ; et 3) une augmentation du nombre de lymphocytes intraépithéliaux intestinaux, capables d'exercer une activité cytotoxique contre des macrophages infectés par le parasite. Chez les souris GRKO infectées, nous avons montré 1) une altération du profil d'expression des chimiokines au niveau de la muqueuse intestinale ; 2) un défaut d'expression des cytokines Th1 et une expression plus précoce et/ou plus importante des cytokines Th2 au niveau de tous les compartiments étudiés ; et 3) une réponse splénique T CD8+ cytotoxique moins efficace. L'ensemble de ces résultats nous permet de mieux cerner le rôle de l'IFN-g dans l'immunité anti-microsporidienne.
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