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Fiche détaillée Thèses
Université Pierre et Marie Curie - Paris VI (16/09/2002), FREITAS Antonio A. (Dir.)
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Sélection centrale, survie et sélection périphérique des lymphocytes T ab CD8+
Nicolas LEGRAND1

La composition des compartiments lymphocytaires T est soumise à de constantes modifications, sous l'effet conjugué de la production de nouvelles spécificités, de la sélection lors d'une rencontre avec un antigène et de la mort cellulaire. Face à ces flux de cellules entre les différents compartiments centraux et périphériques, les mécanismes de la régulation homéostatique assurent le fait que le système immunitaire se maintienne à l'équilibre. A l'image d'un écosystème, on peut alors observer que les lymphocytes T entrent en compétition les uns avec les autres pour des niches de sélection et des ressources en quantité limitée. Durant ce travail de thèse, réalisé chez la souris, nous avons analysé le comportement des lymphocytes T ab CD8+ face à un bouleversement de leur environnement, et nous avons travaillé sur les molécules de classe I du CMH comme modèle de ressource nécessaire à la survie des cellules T ab CD8+.
Dans un premier temps, nous avons étudié la sélection centrale et périphérique de cellules T ab CD8+ exprimant deux transgènes codant respectivement pour le TCR aHY, spécifique de l'antigène mâle H-Y, et le TCR P14, spécifique du peptide gp33-41 issu du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Ce modèle reproduit un phénomène courant dans le système immunitaire, puisqu'on trouve chez l'homme et la souris jusqu'à 30% de cellules exprimant deux TCR différents à leur surface. Nos résultats montrent que l'expression de deux TCR par les cellules T ab CD8+ leur permet d'échapper partiellement à la sélection négative dans le thymus, et de résister à la délétion clonale à la périphérie. Dans un second temps, nous avons étudié l'établissement d'une infection chronique par le LCMV dans des souris n'ayant pour lymphocytes que des cellules T exprimant le TCR P14 (souris MoP14). Nous avons pu observer que cette infection passe par la sélection de variants viraux spécifiquement mutés au niveau de l'épitope gp33-41, mais également par la modification du comportement des cellules T ab CD8+ des animaux. L'ensemble de ces données plaide pour un modèle d'adaptation des lymphocytes T ab CD8+ à leurs conditions environnementales.
Enfin, nous avons étendu ce travail à l'étude de l'influence des molécules de classe I du CMH sur la survie et la prolifération homéostatique des lymphocytes T ab CD8+, en utilisant une gamme de souris transgéniques pour le TCR. Nos résultats montrent une variété de comportements en relation avec la réactivité croisée supposée des différents TCR utilisés.
1 :  Biologie des Populations Lymphocytaires
lymphocytes T CD8+ – sélection thymique – sélection périphérique – virus de la chorioméningite lymphocytaire – LCMV – prolifération homéostatique – survie des lymphocytes T – souris – transgénique – CMH classe I

Central selection, survival and peripheral selection of CD8+ ab T lymphocytes
The composition of T lymphocyte's compartments is constantly modified, because of the production of new TCR specificities, selection after antigen encounter and cell death. In order to control the cell transition between central and peripheral compartments, mechanisms of homeostatic regulation maintain the immune system in a steady-state. As seen in any ecosystem, T lymphocytes are in competition for limited selection niches and resources. During this thesis, we have used mice in order to analyse the behaviour of CD8+ T ab lymphocytes after an environmental perturbation. We have also used MHC class I molecules as a model of resource necessary for CD8+ T cell survival.
We have first studied central and peripheral selection of CD8+ T cells double-transgenic for the male-specific TCR aHY and the TCR P14, specific for the the epitope gp33-41 from the lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). This mouse model is representative of a common phenomenon in the immune system, since 30% of human and mouse T cells can express two different TCRs at their surface. Our results show that the expression of two TCRs is sufficient to escape partially to negative selection in the thymus, and to resist to clonal deletion at the periphery. We have next analysed the establishment of LCMV chronic infection in mice expressing only the P14 TCR (MoP14 mice). We could observe the selective emergence of viral mutants, all specifically mutated in the epitope gp33-41, and a modification of the functional behaviour of CD8+ T cells in the chronically infected animals. Altogether, these data suggest that CD8+ T cells adapt to their environmental conditions.
Finally, we have focused our attention on the survival and homeostatic proliferation of CD8+ T cells, by studying the influence of MHC class I molecules in these processes. Our results indicates that the T cell fate is directly linked with the cross-reactivity of the different TCRs used in our experiments.

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